Session5　「膵島」

演題２０．　　東北大学における臨床膵島移植

後藤昌史１)2)、小川則彦2)、関口　悟2)、檜尾好徳3)、山田高弘3)、平井完史3)、峯岸正好4)、伊藤経夫4)、佐藤和重2)、土井秀之5)、川岸直樹2)、赤松順寛2)、宮城重人2)、武田郁央2)、福島啓介2)、佐藤明史2)、高橋英幸2)、齋藤之彦2)、小林仁存2)、中西　史2)、斉藤尚子5)、上野秋花6)、砂原　健7)、石原寿光3)、田村　明3)、山口　賢3)、鴇田　藍3)、角田宇衣子3)、薄井正寛3)、富永　竜3)、石川素子3)、藤盛啓成6)、土屋　滋4)、黒川良望1)、玉井　信1)、岡　芳知3)、里見　進2)
1)東北大学先進医工学研究機構、2)東北大学先進外科、3)東北大学分子代謝病態学分野、
4)東北大学病院輸血部、5)東北大学病院臓器移植医療部、
6)日本臓器移植ネットワーク東日本支部、7)財団法人宮城県腎臓協会、
8)東北大学腫瘍外科

【目的】東北大学においても約1年半の準備期間を経て、ようやく2006年末より臨床膵島移植が開始された。これまで2回膵臓を提供して頂き、いずれも十分量の膵島を分離する事ができ移植に至っている。一般に脳死ドナーであっても心肺停止や低酸素血症の経緯は膵島分離の成功率を低下する事が知られているが、今回我々は、分離施行の判断に難渋する心肺停止および重度低酸素血症を伴った心停止ドナーからの膵島分離を経験したので報告する。
【方法】症例は20歳の男性で、死因は頚部外傷であった。発見時約20分の心肺停止を伴っており、ICU入室後も片肺完全無気肺によりFiO2 100%にもかかわらずSpO2 70台という重度の低酸素血症を約20時間被った。温阻血時間は6分、冷阻血時間は128分であった。摘出された膵臓は可及的迅速に東北大学輸血部セルプロセスセンターへ搬送し、到着後直ちにTUBERO式膵島分離法にて膵島分離を開始した。
【結果】 膵島分離に要した時間は4時間16分であった。純化後の収量は885,608 IEQsであり、膵組織の消化率は98.3%であった。In vitro糖負荷試験においてStimulation indexは19.5±2.6、ADP/ATP ratioは0.108を示し、いずれも膵島のクオリティーが良好であることを示唆していた。膵島培養液のエンドトキシンテストやグラム染色も陰性であり、本学の移植適応基準を満たしていたため膵島移植を施行した。術後4、8、12週目の空腹時C-peptideはそれぞれ1.2、 2.7、 1.6 ng/mLであり、移植膵島の良好な生着が確認された。HbA1cは術後12週目までに5.2% (術前12.5%) へ低下し、正常化した。
【結論】心肺停止や低酸素血症を伴ったドナーケースであっても、年齢や阻血時間によっては移植に使用し得る膵島を分離することが可能であることが判明した。

演題２１．　　当院における腎移植後膵島移植の経験

中野昌彦1),2)、松岡信秀1)、伊東威1)、新田智之1)、金城亜哉1)、岩田誠司7)、安西慶三3) 、中村信之4)、小野順子5)、田中雅夫6)、山下裕一2) 、安波洋一1)、
1)福岡大学再生・移植医学、2)福岡大学消化器外科、3)福岡大学血液・糖尿病内科、
4)福岡大学泌尿器科、5)福岡大学臨床検査医学、6)九州大学臨床・腫瘍外科
7)福岡県メディカルセンター

【目的】今回、我々は腎移植後のレシピエントに対して二回の膵島移植を経験したので報告する。
【方法・結果】レシピエントは37歳の女性で、24年前に1型糖尿病を発症しインスリン治療を開始した。7年前より糖尿病性腎症のため血液透析導入された。3年前、母親をドナーとする生体腎移植を受け、維持免疫抑制療法としてプログラフ(FK)とセルセプト(MMF)を内服していた。しかし、強化インスリン療法でも血糖コントロールは不良で、HbA1Cは8%前後であった。また、たびたび低血糖も起こしていた。一回目のドナーは50歳代の女性で死因はクモ膜下出血であった。心停止後に膵を摘出し、膵島を分離した。膵島収量：275,550IEQで、その他の移植基準も満たしていた。一回目の移植後、必要インスリン量は減少し、血糖も安定していたが、インスリン治療離脱には至らなかったため、106日後に二回目の移植を行った。ドナーは50歳代の女性で死因は脳出血であった。膵島収量：408,483IEQであった。今回の二回の移植では、免疫抑制導入としてステロイドは使用せずに、移植直前と移植後４日目にシムレクトを投与し、FKとMMFの内服は継続した。二回の移植共に移植手技に伴う合併症無く、移植後は血中C-ペプチド0.9ng/ml前後で、血糖の日内変動は80〜200mg/dlと安定し、必要インスリン量は半減した。二回の移植共に、移植後に一時的な軽度Cr値の上昇を認めたが、軽快した。現在、外来で経過観察中であるが、血糖は安定し、HbA1Cは6.5%まで低下した。
【考察】今回の経験よりFKとMMF併用下の腎移植後膵島移植に於いて、シムレクトの追加のみで膵島同種拒絶反応が制御できることが示唆された。
【結論】今後、膵島移植は腎移植後も含めて、低侵襲で且つ安全な新しい時代の１型糖尿病治療として期待される。

演題２２．　　京都大学における心停止ドナーからの膵島分離および新鮮膵島移植

興津　輝1)、岩永康裕1)、松本慎一2)、川口義弥3)、川口道也3)、福田一仁4)、
豊田健太郎4)、野口洋文3)、永田英生5)、堀口雅史3)、古山賢一郎3)、児玉創太3)、
藪中重美1)、倉本科子1)、真鍋佳子1)、土井隆一郎3)、前川　平6)、稲垣暢也4)、
和田洋巳1)、上本伸二3)
1)京都大学病院　臓器移植医療部, 2) Baylor Research Institute,
3)京都大学大学院　外科, 4)糖尿病・栄養内科,
5)藤田保健衛生大学　消化器第二外科, 6)京都大学病院　輸血細胞治療部

【目的】京都大学では、マージナルドナーである心停止ドナーに最適化した膵島分離法を開発し、それを用いて新鮮膵島移植を行っている。現在までの膵島分離、膵島移植の成績について報告する。【方法】欧米での膵島分離の標準手技における膵組織保存と膵島純化の２工程に改良を加え、心停止ブタ膵組織でその効果を検討した後にKyoto膵島分離法を確立した。京都大学病院におけるKyoto膵島分離法を用いた心停止ドナーからの膵島分離および新鮮膵島移植を検討した。【結果】2004年1月から2007年3月までに提供を受けた心停止ドナー膵組織25例に対し、Kyoto膵島分離法を適応したところ20例分（80％）が新鮮膵島移植の基準を満たし9人の1型糖尿病患者（膵島単独移植7例、腎移植後膵島移植2例）に移植することができた。移植後早期には全ての症例で低血糖発作の消失、C-peptideの陽性化、HbA1cの正常化が認められた。膵島単独移植7例中当院で経過を見ている6例において、複数回移植を受けた4例（内3例はインスリン離脱歴を有する）は、初回移植より2年以上経過してC-peptideが陽性であり、血糖の安定性は維持されている。他の2例については1例が初回移植より2年6ヶ月後に自己免疫疾患の再発と考えられる移植膵島の機能廃絶を認め、1例は移植1年7ヶ月後に免疫抑制剤によると考えられる肝障害となり免疫抑制剤中止した際に移植膵島機能が消失した。腎移移植後膵島移植2例はいずれもステロイド併用例であり、それぞれ移植後9ヶ月と3ヶ月が経過するが、移植膵島は良好に機能している。【結語】Kyoto膵島分離法によって心停止ドナー膵を用いた新鮮膵島移植のための安定した膵島分離は可能であり、移植膵島は機能して血糖安定性に寄与することが判明した。

演題２３．　　膵島移植におけるLiberase HIによるCreutzfeldt-Jakob病感染の可能性に対する膵・膵島移植研究会の対応

斎藤拓朗1)2)、後藤満一1)2)、上本伸二3)、剣持敬4)、黒田嘉和5)、安波洋一6)、里見進7)、伊藤壽記8)、北本哲之9)、毛利資10)、寺岡　慧11)
1)膵・膵島移植研究会膵島移植班事務局、2)福島県立医科大学第一外科、
3)京都大学肝胆膵・移植外科、4)国立病院機構千葉東病院臨床研究センター、
5)神戸大学食道胃腸外科、6)福岡大学再生・移植医学講座、
7)東北大学病院移植再建内視鏡外科、
8)大阪大学大学院医学系研究科生体機能補完医学講座、
9)東北大学医学系研究科神経・感覚器病態学講座 病態神経学分野、
10)農業・食品産業技術総合研究機構動物衛生研究所プリオン病研究センター、
11)東京女子医科大学腎臓病総合医療センター

膵島分離で使用するLiberase HI製造過程で用いられるウシ脳抽出物によるtransmissible spongiform encephalopathy (TSE)感染の可能性がNIHによって指摘された。これに対する膵・膵島移植研究会の対応について報告する。【対象・方法・結果】本研究会では、2007年3月27日にLiberase HI製造過程のClostridium histolyticum培養過程で強化培地に含まれるウシ脳抽出物がTSE危険地域由来であるため、NIHが全米のLiberase HIを用いた膵島移植を停止したとの情報を得たため、直ちにわが国における膵島移植を停止した。また、本邦で実施された心停止ドナーによる膵島移植18例と生体膵島移植1例に対するTSE感染の可能性について基礎と臨床のCreutzfeldt-Jakob病(CJD)専門家に御相談し、感染の可能性は極めて低いものの完全に否定することはできないとの御返事をいただいた。このため、4月4日に、移植症例に対してこれらの情報を文書でお伝えするとともに各移植施設を通じて御説明し、さらに献血および臓器・組織移植のドナーとならないこと、外科手術を受ける際は必ず御連絡いただくことなどをお願いした。また、コラゲナーゼ中のプリオンによるCJD感染の危険性評価のため、移植症例と同ロットのLiberase HIを用い、1x10(8)希釈のプリオンを同定可能なヒト化プリオンのノックイン・マウスを用いた高感度バイオアッセイを計画し、さらにすべての移植症例でdiffusion MRIと脳波を測定しCJD専門医による診断と経過観察を受ける体制を整えた。これらの対応は厚生労働省および遅発性ウイルス感染調査研究班の多大なる御協力のもとに1ヶ月以内で終了した。【結語】今後もこれらの対策を継続すると共に、移植再開に向けて安全性な酵素製剤を検討中である。

演題２４．　新鮮膵島単独移植患者における移植後満足度についての検討

藪中重美1)、井山なおみ1)、梅谷由美1)、澁谷直美1)、興津　輝1)、岩永康裕1)、豊田健太郎2)、福田一仁2)、川口義弥3)、川口道也3)、上本伸二1)3)
1)京都大学病院臓器移植医療部、2)京都大学糖尿病・栄養内科、
3)京都大学肝胆膵・移植外科

＜背景・目的＞インスリン離脱を目的として、エドモントンプロトコールに準じた膵島移植の実施が2004年4月から本邦においても開始された。2005年のアルバータ大学からの報告により、膵島移植では長期間のインスリン離脱は困難であるが、Cペプチド陽性例では、血糖値は良好に維持され不安定性も増悪しないことが示された。この報告の後、膵島移植の目的は血糖安定化へと変遷したが、その間に膵島移植を受けた患者の満足度がどのように変化したかに着目した。
＜方法＞当院で2004年4月から2005年10月まで新鮮膵島単独移植を受けた患者7名のうち1年以上経過観察した4症例について、移植後早期と移植後1年以上経過した時点の患者満足度を比較した。
＜結果＞対象とした膵島移植後患者の移植後1年以上経過した時点の満足度は全例において高く維持されていた。対象症例中には移植膵島の機能低下あるいは廃絶によりインスリン注射の再開や移植直後に比べて増量を必要とした症例が存在したが、そのような症例においても膵島移植を受けたことに対して不満はなかった。特に、移植前にQOL障害が強かった症例においては膵島移植後早期より高い満足度を示し、その後も維持されていた。逆に、移植前に血糖値を高めに維持し低血糖によるQOL障害が顕著でなかった症例においては、移植後早期の満足度は低かった。これらの症例に対して、医療側は充分なコミュニケーションの機会を持った。その結果、正常血糖域における血糖安定化が合併症予防と潜在的QOL改善につながっており、それが膵島移植によって可能となっているという理解を得られた。このことが高い満足度につながっていると考えられた。一方、全例において将来（予後、免疫抑制剤、経済的負担など）への不安が存在していることは事実である。この点に関して、どのように対応していくかが今後の課題である。
＜結論＞先進医療である膵島移植において、患者への情報の開示と充分な説明、迅速な対応といった医療側からの患者への関わりは高い満足度を得る上で必須であり、このような医療側の努力が膵島移植医療の定着に結びつくと考えられた。

演題２５．　　組織移植医療定着のための異種膵島移植の臨床応用にむけて

川本弘一、種村匡弘、嵯峨礼美、菰田　弘、文元雄一、出口貴司、町田智彦、澤　芳樹、西田俊朗、伊藤壽記
大阪大学大学院医学系研究科　外科学講座

【目的】当院では1型糖尿病に対する根治療法として、脳死下膵臓移植および生体膵臓移植を計11例経験した。また膵島移植の施設認定も受け、臨床膵島移植を開始予定である。しかし、移植医療における絶対的なドナー不足を解決するためには他の膵β細胞ソースが必須と考え、再生医療やブタからヒトへの異種膵島移植の臨床応用を目標とした研究も継続して行っている。その中でもブタ異種膵島移植は、有効な解決策の一つとして期待されており、今回異種膵島移植時における障壁となる細胞性免疫拒絶反応の制御に関する研究結果を報告する。【方法】新規細胞傷害抑制分子である膜型FasLおよびdecoy Fasをアデノウイルスベクターに挿入し、ブタ膵島に遺伝子導入した。FACSにて目的分子の発現を確認した。野生又は遺伝子導入ブタ膵島2000 IEQをラット腎被膜下に移植、組織学的解析を施行した。【成績】膜型FasLあるいはdecoy Fasを導入したブタ膵島を移植した群では、ブタ膵島の生着期間延長を認めた。【結論】これらの分子を遺伝子導入することで、ブタ膵島の長期生着に寄与できる可能性が示唆された。